ゼニカルについて

概略

ゼニカルは、通常の食事に入っている脂肪の吸収を阻害する事によって作用する肥満管理のためのリパーゼ阻害剤である。
ゼニカルは(S)-2-formylamino-4-methyl-pentanoic acid (S)-1-〔〔(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl〕methyl〕-dodecyl esterという名前を持つ。その実験式はC29H53NO5であり、分子量は４９５．７である。ゼニカルは４つの不斉炭素を持ち、その中の光学活性体の一つであり、エタノール中、５２９nmで負の旋光度を示す。

ゼニカルは白色～半透明の結晶性の粉末である。ゼニカルは水に不溶で、クロロホルムに自由に溶け、メタノールやエタノールにとても良く溶ける。ゼニカルは物理学的なｐＨ範囲でpKaを持たない。
ゼニカルは、藍色の硬いゼラチンカプセルで、明るい青色のプリントがされており、経口投与で利用可能である。それぞれのカプセルには活性物質として１２０ｍｇのゼニカルが含まれている。そのカプセルはまた、不活性な化合物、微結晶セルロース、スターチグリコレートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポビドン、そしてタルクを含んでいる。それぞれのカプセル自体にはゼラチン、二酸化チタン、FD&C Blue No.1、医療用光沢剤NFが含まれている。

臨床薬理学：作用機序

ゼニカルはリパーゼの可逆的な阻害剤である。その治療効果は胃と腸のリパーゼの活性セリン残基と共有結合を形成する事によって発揮され、小腸と胃でその効果を生じる。その不活性になったリパーゼは、食事に含まれる脂肪（トリグリセリド）を吸収できるフリーの脂肪酸やモノグリセリドに加水分解することができなくなる。消化されなかったトリグリセリドは吸収されず、結果としてカロリーの減少が体重管理の上で＋の作用を持つことになるだろう。ゼニカルの組織への吸収は、それゆえに必要ではない。推奨される用量は、１日３回１２０ｍｇずつであり、ゼニカルは脂肪の吸収を約３０％まで阻害する。

薬物動態：吸収

ゼニカルの組織への暴露はごくわずかである。３６０ｍｇのカーボン１４ゼニカル経口投与後、血漿中の放射能は約８時間でピークに達した。血漿の未変化体の濃度は、検出限界に近かった（＜5ng／ml）。血漿サンプルのモニタリングに関連した治療学の実験において、未変化体のゼニカルの血漿中濃度はバラバラで、低かった（<10mg/ml・0.02μＭ）。蓄積性もなく、吸収量が少ない事と矛盾しなかった。
未変化体の平均絶対生物学的利用率は雄ラットへの経口投与で１５０と１０００mg/kg/day、雄犬へ経口投与で１００と１０００mg/kg/dayを投与した実験において分析され、それぞれラットでは０．１２と０．５９％、犬では０．７％と１．９％であった。

分布

試験管内での実験において、ゼニカルは９９％以上が血漿蛋白（リポ蛋白とアルブミンが主な結合蛋白である）と結合している事が見いだされている。
ゼニカルは、極少量赤血球に分布する。

代謝

動物実験のデータに基づくと、ゼニカルの代謝は主に、胃腸壁で起こるようである。肥満症患者における、カーボン１４ゼニカルの大規模比較試験に基づいて、Ｍ１（加水分解された４員環のラクトン）とＭ３（一部分が開裂したＮ－ホルミルロイシンを持つＭ１）の２つの代謝物が、血漿中の全放射能の約４２％を占めていた。Ｍ１とＭ３は、開環したβ－ラクトン環を持ち、きわめて弱いリパーゼ阻害活性をを持つ。（それぞれ、１０００，２５００倍ゼニカルより弱い）この弱い阻害活性と、治療用量における低い血漿中濃度（投与後２～４時間で平均してそれぞれＭ１が26mg/ml、Ｍ３が108mg/mlである）の観点から、これらの代謝物は薬理学的にはあまり関係してないと考えられる。主要な代謝物であるＭ１は短い半減期を持ち、（約３時間）一方２番目の代謝物であるＭ３は消失速度がかなり遅い（半減期が約１３．５時間）。肥満症患者において、Ｍ３ではなくＭ１の血漿定常状態濃度は、ゼニカルの用量に比例して増加する。

消失

健常人と肥満症患者の両方におけるカーボン１４ゼニカル３６０ｍｇ単回投与試験において、糞便中への排泄が、未吸収体の主な消失経路である事が見いだされている。全放射能の約４７％は糞便中に排泄され、その内の８３％はゼニカルの未変化体だった。カーボン１４ゼニカルを３６０ｍｇ投与した場合、腎への蓄積は２％以下であった。完全な消失までには（糞便中や尿も含む）、３～５日かかる。
ゼニカルの特性は、健常人と肥満症患者との間で相違がない事が明らかにされている。限定されたデータに基づくと、吸収されたゼニカルの半減期は１～２時間の範囲に入る。ゼニカルの代謝物Ｍ１とＭ３はまた、胆汁排泄が問題になる。

特定集団

この薬は、ほとんど吸収されないため、特定集団における試験（老人、小児、異なる人種、腎、肝障害を持つ患者）は行わなかった。

薬物相互作用

薬物相互作用は、ゼニカルがアルコール、グリブリド、ニフェジピン（徐放錠）、経口避妊薬、フェニトインあるいはワルファリンの薬物動態や薬力学に対して影響を持たない事を示している。
ゼニカルは、プラバスタチンの適度な生物学的利用能の増加および脂質低下作用の増加をもたらす。（臨床試験と警告の項参照）。アルコールは、ゼニカルの薬物動態に何ら影響を及ぼさない。

他の短期間試験

継続期間６週間までの、いくつかの試験において、胃腸管や全身性の生理学的な過程に対する、治療用量のゼニカルの作用が通常体重の人と肥満患者について分析された。２つの試験において、ゼニカルの複数回投与後の食後のコレシストキニン血漿濃度は低かったが、２つの他の試験においてはプラセボとそれほど変わらなかった。胆嚢の運動性、胆汁の成分、胆石、大腸細胞の増殖率において、ゼニカルは臨床的に意味のある変化を与えず、胃内容物のない時間や、胃の酸性化の減少もまた同様に臨床的に意味のあるほどではなかった。加えて、これらの試験において、ゼニカルは血漿のトリグリセリドレベルや全身のリパーゼに対する作用はなかった。２８人の健常人に対する３週間の投与試験で、ゼニカル（１日に１２０ｍｇを３回投与）はカルシウム、マグネシウム、リン酸、亜鉛、銅、鉄分のバランスに影響をほとんど与えなかった。

用量反応関係

ゼニカルの用量と、胃腸管のリパーゼ阻害作用を表現する糞便中の脂質排泄の間の用量反応曲線の関係を定義するため、単回最大作用モデルが用いられた。用量反応曲線は、１日約４００ｍｇまでは急激で、それ以上の高用量ではプラトーに達した。１２０ｍｇを１日３回以上投与しても、作用における割合の増加は最小であった。

臨床試験

実地的な疫学研究は、肥満と内臓脂肪との間の関係や、心臓病、Ⅱ型糖尿病、ある種のガンの形成、胆石、ある種の呼吸器疾患、そしてすべてにおいて死亡率の増加をもたらす肥満のリスクを確立している。これらの研究は、体重の減少がもし維持できれば、進展する体重に関連した共通の病気（肥満関連疾患）のリスクを持つ肥満患者にとって、健康上の利益をもたらすかもしれない。ゼニカルの疾患や死亡率に対する長期間の影響は、肥満が確立されていない事と一致する。
体重減少や体重の維持、体重の回復、そして多くの肥満症の合併症（たとえばⅡ型糖尿病、高脂血症や高血圧）に対するゼニカルの効果が７種類の期間（１～２年）において、２重盲検比較試験で分析された。
治療の１年目の間、体重の減少と体重の維持が評価された。治療の２年目の間は、体重の減少の継続、体重の維持、そして体重の回復に対するゼニカルの効果を評価するいくつかの実験が行われた。これらの試験は、２８００人を越える患者をゼニカルで、１４００人の患者をプラセボで治療する形で行われた。これらの患者の多くは、肥満に関連したリスクファクターや合併症を持っていた。これらの７種類の実験において、ゼニカルとプラセボの治療は、ゼニカルと常食、プラセボと常食でのそれぞれの治療が行われた。体重減少や体重維持期間中は、バランスの取れた、摂取カロリーを約２０％減らす事を目的とし、脂肪からのカロリーを全体の約３０％になるような食事が、すべての患者に提供された。加えて、すべての被験者は栄養管理カウンセリングを受けた。

１年目の結果：体重減少、体重維持、そしてリスクファクター

体重の減少は、治療開始２週間以内に観察され、それが６～１２ヶ月続いた。ランダムな期間から６ヶ月、そして１年の治療で治療傾向にあった患者の平均体重減少は、ゼニカルを用いて治療をした患者では１２．４Ｉｂｓと１３，４Ｉｂｓであり、プラセボを用いた群は６．２１Ｉｂｓと５．８１Ｉｂｓである事が、５種類の臨床試験のデータから指摘されている。
同じ患者において、４週間のプラセボを用いた試験で５～６Ｉｂｓの体重減少が認められている。

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