劇薬・覚醒剤原料・指定医薬品・要指示医薬品

パーキンソン病治療剤

塩酸セレギリン錠

【警告】

１．本剤と三環系抗うつ剤（塩酸アミトリプチリン等）との併用はしないこと。また、本剤の投与を中止してから三環系抗うつ剤の投与を開始するには少なくとも１４日間の間隔を置くこと。（「相互作用」の項参照）

２．本剤は用量の増加とともにＭＡＯ−Ｂの選択的阻害効果が低下し、非選択的ＭＡＯ阻害剤による危険性があり、またさらなる効果が認められないため、１日１０ｍｇを超える用量を投与しないこと。

〔禁忌（次の患者に投与しないこと）〕

１．本剤に対し過敏症の既往歴のある患者

２．塩酸ペチジンを投与中の患者〔高度の興奮、精神錯乱等の発現が報告されている。〕

３．非選択的モノアミン酸化酵素阻害剤（塩酸サフラジン）を投与中の患者〔高度の起立性低血圧の発現が報告されている。〕

４．精神分裂病またはその既往歴のある患者〔精神状態の悪化が報告されている。〕

５．覚醒剤、コカイン等の中枢興奮薬の依存またはその既往歴のある患者

６．三環系抗うつ剤（塩酸アミトリプチリン等）を投与中あるいは中止後１４日間の患者（「相互作用」の項参照）

７．選択的セロトニン再取り込み阻害剤（マレイン酸フルボキサミン）を投与中の患者（「相互作用」の項参照）

〔効能・効果〕

次の疾患に対するレボドパ含有製剤との併用療法
パーキンソン病（過去のレボドパ含有製剤治療において、十分な効果の得られていないもの：Ｙａｈｒ重症度ステージ�T〜�W）

〔用法・用量〕

本剤は、レボドパ含有製剤と併用する。
通常、成人に塩酸セレギリンとして１日１回２．５ｍｇを朝食後服用から始め、２週ごとに１日量として２．５ｍｇずつ増量し、最適投与量を定めて、維持量とする。（標準維持量１日７．５ｍｇ）。１日量は塩酸セレギリンとして５．０ｍｇ以上の場合は朝食及び昼食後に分服する。ただし、７．５ｍｇの場合は朝食後５．０ｍｇ及び昼食後２．５ｍｇを服用する。なお、年齢、症状に応じて適時増減するが１日１０ｍｇを超えないこととする。

〔使用上の注意〕

１．慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）

（１）重篤 な肝障害のある患者〔本剤の代謝が抑制され、毒性が大幅に増強される可能性がある。〕

（２）重篤な腎障害のある患者〔本剤の代謝物が蓄積され、その代謝物による中枢作用が生じる可能性がある。〕

（３）高用量のレボドパ投与を受けている患者〔副作用発現率が高い。〕

（４）高齢者〔起立性低血圧があらわれやすい。〕（「高齢者への投与」の項参照）

（５）心・脳循環器系障害を有する患者〔英国において、レボドパ単独群と塩酸セレギリン投与後にレボドパを併用投与した群を比較した試験において、レボドパ単独群に対して塩酸セレギリン投与後にレボドパ併用投与した群に心・脳循環器系障害による死亡が多かったと報告されている。〕（「重要な基本的注意（６）」の項参照）

２．重要な基本的注意

（１）投与に当たっては、過去のレボドパがんゆう製剤治療において十分な効果の得られなかった患者に使用すること。

（２）投与に際しては、次の点を文書を用いて患者（あるいはそれに代わる適当な者）に十分説明し、同意を得ること。

１）本剤は世界各国ですでに広く使用され、今までの治療では十分改善の見られなかった固縮や無動に更なる改善が見られ、１日の中での症状変動を和らげる効果が得られている。

２）最近英国の研究グループから、本剤にレボドパを追加投与すると、レボドパだけを服用した患者より死亡率が約１．６倍と有意に高かったとの中間報告があった。その後米国や欧州の他の研究グループで、これが事実かどうかの調査が行われたが、英国以外の国では、死亡率が高くなるという調査結果はなく、本剤は従来と同様に使用されている。その後の追跡調査では約１．３倍高かったが有意差はなかったとの報告がなされている。また、英国の医薬品庁が依頼した１２６２１人の一般診療のデータベースを用いたコホート研究では約１．１倍高かったが、有意差はなかったとの報告がなされている。さらに、英国以外（米国、ノルウェー、スウェーデン、ドイツ、フィンランド）の５試験のメタアナリシスの結果では約１．０５倍で有意差はなく、塩酸セレギリン治療に関連した死亡率の増加はないと報告している。

３）動悸、脈の乱れ、胸の痛み、手足の麻痺やしびれ等、心臓や脳の異常を示すような副作用が出た場合には医師に申し出る。

４）患者は、英国等の報告を承知し、本剤を服用することが症状の改善をもたらすかどうか医師の診断の下に、同意の上で服用する。

（３）本剤の投与中は、定期的に効果が持続していることを確認し、併用効果が消失している場合は使用を中止し、漫然と投与しないこと。

（４）レボドパ含有製剤との併用によりレボドパの副作用が増強される事があるので、本剤の投与は、少量から開始し、観察を十分に行い慎重に維持量まで増量すること。維持量投与後、レボドパと本剤の併用効果と思われる不随意運動、幻覚、妄想等があらわれた場合には、レボドパの減量を実施する。それでもなお、症状の軽減が認められない場合には、本剤の減量・休薬等適切な処置を行うこと。

（５）めまい、注意力・集中力・反射機能等の低下が起こることがあるので、自動車の運転、機械の操作、高所作業等危険を伴う作業に従事させないように注意すること。

（６）英国において、早期・軽症パーキンソン病患者を対象に、レボドパ単独群と塩酸セレギリン投与後にレボドパを併用投与した群を比較した神経保護に関する長期臨床試験が実施された。その結果、レボドパ単独群の死亡率に対し、塩酸セレギリン投与後にレボドパを併用投与した群の死亡率が約１．６倍と有意に高かったとの報告がある。その後の追跡調査では約１．３倍高かったが有意差はなかったとの報告がなされている。また、英国の医薬品庁が依頼した１２６２１人の一般診療のデータベースを用いたコホート研究では約１．１倍高かったが、有意差はなかったとの報告がなされている。さらに、英国以外（米国、ノルウェー、スウェーデン、ドイツ、フィンランド）の５試験のメタアナリシスの結果では約１．０５倍で有意差はなく、塩酸セレギリン治療に関連した死亡率の増加はないと報告している。

（７レボドパ含有製剤非併用患者に対する本剤の単独投与による有効性は確立していない。

３．相互作用

（１）併用禁忌（併用しないこと）

（２）併用注意（併用に注意すること）

注１）これらの薬剤と併用する場合にはモノアミン含有量の多い食物（チーズ、レバー、にしん、酵母、そら豆、バナナ、ビール、ワイン等）との併用には注意すること。〔チトクロームＰ４５０　２Ｄ６及び３Ａ４を阻害する薬剤と併用する場合には本剤の血中濃度が上昇し、ＭＡＯ−Ｂの選択性が消失する可能性がある。〕

４．副作用

調査症例４８８例注１７７例（３６．３％）に副作用が認められた。主な副作用は悪心・嘔吐（７．８％）、ジスキネジア（６．６％）、幻覚（６．６％）、食欲不振（６．１％）、めまい、ふらつき（５．７％）であった。また臨床検査値の主な異常変動としては、調査症例３８５例においてＣＰＫの上昇（４．８％）、ＬＤＨの上昇（４．７％）、ＡＬＰの上昇（２．９％）であった。（承認時）

（１）重大な副作用

１）幻覚、妄想、錯乱、せん妄

幻覚（５％）、妄想、錯乱、せん妄（０．１〜５％未満）があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、減量、休薬または投与を注しするなど適切な処置を行うこと。

２）狭心症

狭心症（頻度不明）の発現または憎悪が報告されているので、狭心症患者では心電図をモニターするなど、特に注意すること。

（２）重大な副作用（類薬の場合）

syndrome　malin（悪性症候群）

類薬（レボドパ、塩酸アマンタジン、ドロキシドパ、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸ペルゴリド等）で、急激な減量または中止により、高熱、意識障害、高度の筋硬直、不随意運動、ショック症状等があらわれたとの報告がある。このような場合には、再投与後、漸減し、体冷却、水分補給等の適切な処置を行うこと。

（３）その他の副作用

注２）このような症状があらわれた場合には、減量または休薬するなど適切な処置を行うこと。

注３）このような場合には投与を中止すること。

５．高齢者への投与

高齢者では、起立性低血圧があらわれやすいので、増量にあたっては、血圧のモニタリングを行うなど、患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。なお、７５歳以上の高齢者に対する安全性は確立していない（使用経験が少ない）。

６．妊婦、産婦、授乳婦等への投与

（１）妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので、妊婦または妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益生が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

（２）動物実験で、乳汁中への移行が報告されているので、本剤投与中は授乳を避けさせること。

７．小児等への投与

小児に対する安全性は確立していない（使用経験が少ない）

８．過量投与

本剤の過量投与によりＭＡＯ−Ｂの選択的阻害作用が低下し、非選択的ＭＡＯ阻害による副作用が発現することがあると考えられるので、次の患者には十分注意すること。

（１）過量投与によると思われる下記の症状があらわれた患者〔選択性が低下した場合、ドパミン及びノルエピネフリンの作用を増強するおそれがある。〕

１）精神神経系

失神、激越、眠気、幻覚、妄想、痙攣、自殺的行動、痴呆、不安、不眠、抑うつ、神経過敏、頭痛、無動症や振戦の悪化等

２）循環器

ショック、血圧上昇、起立性低血圧、心悸亢進、紅潮、不整脈、血圧低下、発汗等

３）その他

超高熱、呼吸抑制と不全、下胸部痛、開口障害等

（２）高血圧症のある患者〔非選択的ＭＡＯ阻害剤で禁忌となっており、選択性が低下した場合を考慮して記載した。〕

（３）褐色細胞腫のある患者〔非選択的ＭＡＯ阻害剤で禁忌となっており、選択性が低下した場合を考慮して記載した。〕

（４）緑内障のある患者〔非選択的ＭＡＯ阻害剤で慎重投与となっており、選択性が低下した場合を考慮して記載した。〕

（５）糖尿病のある患者〔非選択的ＭＡＯ阻害剤で慎重投与となっており、選択性が低下した場合を考慮して記載した。〕

処置：

呼吸を保護するため気道を確保し、必要ならば補足的な酸素の使用及び人工呼吸の使用を含め適切に管理する。服用後短時間であれば催吐、活性炭投与、胃洗浄を行う。中枢神経系の刺激（痙攣を含む）の徴候と症状はジアゼパムの点滴静注で治療する。過度の低血圧やドパミン及びノルエピネフリン過剰による症状の悪化が見られた場合には補液の点滴静注等の対症療法を行うこと。ショック時にはヒドロコルチゾンを静注適用する。情緒不安、激越、機械的な冷却に反応しない高体温症には、塩酸クロルプロマジンを適用する。過度の血圧上昇があらわれた場合には、α−遮断剤（フェントラミン等）の点滴静注等の対症療法を行うこと。

９．適用上の注意

薬剤交付時

ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること。〔ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。〕

１０．その他の注意

（１）国内の臨床試験にて、明らかに因果関係が否定できない抑うつからの自殺例が４８８例中２例に認められた。

（２）過量連用により、依存性発現の可能性がある。

〔薬物動態〕

１．血中濃度

（１）健常成人に２．５ｍｇ〜１５ｍｇを１回経口投与した場合、未変化体のTmaxは０．０８時間〜２．４２時間で、T1/2は０．２２〜１．４７時間となり、未変化体の吸収ならびに血中からの消失は非常に速かった。

（２）健常成人に１日１回５ｍｇまたは１０ｍｇを１週間連続経口投与した場合においても体内への蓄積性は認められなかった。

２．血小板ＭＡＯ活性の阻害

健常成人に２．５〜１５ｍｇを１回経口投与した場合、７．５ｍｇ以上の用量でほぼ完全に血小板ＭＡＯ活性は阻害された。一方、連続経口投与の場合では、５ｍｇ１日１回投与で投与期間中完全に阻害した。また、その阻害は極めて速やかであったが、血小板ＭＡＯ活性の阻害は未変化体の血中濃度に関係なく長期間にわたり、その回復には約１０日間を要し血小板の産生に一致していた。

３．代謝・排泄

本剤は肝臓のチトクロームＰ４５０　２Ｄ６及び３Ａ４によって代謝される。健常成人に10mg/日を経口投与したとき、尿中へ排泄され、未変化体及び主代謝物の４８時間尿中累積排泄率を測定すると３４．５％であった。

（注）本剤の承認された１日最大用量は１０ｍｇである。

〔臨床成績〕

１．二重盲検比較試験を含むレボドパ治療されているパーキンソン病の改善率は、中等度改善以上３２．１％（９０／２８０）、軽度改善以上６９．３％（１９４／２８０）であった。また二重盲検比較試験によってレボドパ治療されているパーキンソン病に対する本剤の有用性が認められている。

２．長期投与試験における改善率は６ヶ月時では中等度改善以上４９．３％（３７／７５）、軽度改善以上８５，３％（６４／７５）、１２ヶ月時では中等度改善以上５１．７％（３１／６０）、軽度改善以上８５．０％（５１／６０）であった。
また、パーキンソン病患者３２例を対象に、本剤とレボドパ含有製剤との併用で、１年間投与した試験によると、６ヶ月時では７２．３ｍｇ／日（１４．７％）、１２ヶ月時では６１．６ｍｇ／日（１２．５％）のレボドパ投与量の減量が可能であった。

〔薬効薬理〕

１．ＭＡＯ−Ｂ（モノアミン酸化酵素Ｂ型）選択的阻害効果

本剤のラット脳におけるin vitro（IC50）及びex vivo（ＥＤ５０）でのＭＡＯ−Ａ／ＭＡＯ−Ｂ阻害比はそれぞれ１０００と２００でＭＡＯ−Ｂ阻害の高度な選択性が認められている。

２．黒質−線条体ドパミン神経に及ぼす作用

黒質−線条体ドパミン神経の選択的破壊物質であるＭＰＴＰ（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine）でのマウス及びサルにおける神経変性を本剤の前投与で抑制した。

３．線条体ドパミン濃度の増加作用

（１）ラットを用いた脳内微少透析法による実験で、本剤は線条体ドパミン濃度を増加させることが認められている。

（２）レボドパと本剤の反復投与で、サルの線条体ドパミン濃度はレボドパ単独投与に比べ有意な増加を認めている。

４．ドパミン再取り込み阻害効果

反復投与により、ラット線条体への3H-ドパミンの取り込みを阻害したことから、内因性のドパミンの効果を高めることが示唆されている。

〔有効成分に関する理化学的知見〕

一般名：塩酸セレギリン（Selegiline hidrochloride）

化学名：(-)-(R)-N,α-dimethyl-N-2-propynyl-phenethylamine monohydrochloride

分子式：C13H17N・ＨＣｌ

分子量：２２３．７５

融点：１４０〜１４４℃

性状：白色の結晶性の粉末で、わずかに特異なにおいがあり、味は苦い。
水またはメタノールに極めて溶けやすく、氷酢酸、クロロホルムまたはエタノールに溶けやすく、無水酢酸またはアセトンにやや溶けにくく、酢酸エチルまたはエーテルにほとんど溶けない。

〔取り扱い上の注意〕

１．開封後、直射日光及び高温・高湿を避けて保存すること。

２．覚醒剤取締法により、本剤の交付を受けた患者（またはその看護に当たるもの）は、第三者に本剤を譲り渡すことを禁じられている。